الجمعة ، 6 سبتمبر 2013. - لا يزال أنتوني ريباس يتذكر الوجه المذهل لأصحابه عندما أخبرهم ، في نهاية الإقامة ، قبل 17 عامًا أنه ذاهب إلى الولايات المتحدة للتخصص في علم المناعة بالأورام. في ذلك الوقت ، اعتبر المجتمع الطبي تحفيز دفاعات الجسم لمحاربة السرطان طريقًا يؤدي إلى طريق ميت فقط.
نفس وجه المفاجأة هو ذلك الذي ربما وضعه بعض هؤلاء الزملاء في رؤية النتائج المأمولة لجيل جديد من الأدوية التي تساعد الجسم نفسه على محاربة الخلايا السرطانية.
تهدف هذه الأدوية ، التي لا تزال قيد التطوير ، إلى منع الخلايا السرطانية من الاختباء والهروب من خلايا الجهاز المناعي ، الخلايا اللمفاوية. مع كل التحفظات التي يجب اتخاذها في مكافحة هذا المرض المعقد (أو الأمراض ، هناك حوالي 200 مختلف ويستجيب كل مريض بشكل مختلف لكل واحد) وهناك من يتحدث عن مرحلة جديدة ضد السرطان.
يقول سيزار رودريغيز ، السكرتير العلمي للجمعية الإسبانية لطب الأورام (SEOM): "إن التطورات الجديدة المقدمة بطريقة تشكل ثورة في إستراتيجية العلاج ضد المرض ، وفي بعض الحالات ، ستكون علامة قبل وبعد". ، الذي حضر عرض نتائج بعض هذه العلاجات في مؤتمر الجمعية الأمريكية لطب الأورام (ASCO) الذي عقد في شيكاغو قبل بضعة أشهر.
أنتوني ريباس ، الذي أصبح منذ مركز جونسون الشامل للسرطان بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس (UCLA) أحد أكثر المتخصصين في علم المناعة في الأورام في العالم ، وهو المسؤول عن إحدى الدراسات التي جذبت أكبر قدر من الاهتمام. قدم الطبيب والباحث الكاتالوني النتائج الأولى (المرحلة الأولى) التي تم الحصول عليها من إدارة لامبروليزوماب - وهو دواء قيد التطوير - في 135 مريضًا مصابًا بالورم الميلاني المتقدم.
في 40 ٪ من المرضى ، تم تقليل حجم الورم بأكثر من النصف. من بين أولئك الذين تلقوا أعلى جرعة ، أظهر 52 ٪ من المرضى تحسنا. وعموما ، كان فعالا في 70 ٪ من الحالات. إنه "أعلى معدل للاستجابة الدائمة للورم الميلانيني من أي عقار تم اختباره حتى الآن لعلاج سرطان الجلد ، وبدون آثار جانبية خطيرة في معظم الحالات" ، وفقًا لما ذكره مؤلفو التجربة.
إلى جانب النتائج التي تم الحصول عليها ، فإن الشيء المثير للاهتمام حقًا بشأن الدواء هو التغيير في مفهوم آلية عمله. الدواء الذي طورته شركة ميرك لا يدمر الخلايا السرطانية. كما أنها لا تتداخل مع الآليات الجزيئية للورم حتى لا تتكاثر. بدلاً من ذلك ، يتمكن من إلغاء تنشيط الدرع الذي تستخدمه الخلايا السرطانية لتمويه وتضليل وتفادي هجوم الخلايا اللمفاوية التائية ، وهي خلايا الجهاز المناعي المسؤولة عن محاربتها.
الخلايا اللمفاوية تتعرف على الخلايا السرطانية من خلال جزيء ، يسمى الموت المبرمج 1 (PD-1) ، الذي لديهم في الغشاء. عندما يتلامس هذا البروتين مع سطح الخلايا الورمية ، يتعرف عليها ويهاجمها الجهاز المناعي. سوف PD-1 بمثابة كاشف الخلايا الخبيثة اللمفاوية. ومع ذلك ، من بين آليات المقاومة التي طورتها الأورام في مقابل استراتيجيات الدفاع في الجسم ، يوجد بروتين موجود على سطح بعض خلايا الورم ويمنع أجهزة الكشف عن خلايا السرطان ، PD-1. يرتبط هذا الجزيء ، الذي يطلق عليه PD-L1 ، ببروتينات PD-1 ويعطلها. وبهذه الطريقة ، تحدد الخلايا اللمفاوية خلية الورم على أنها ليست خطرة ولا تهاجمها ، لذلك يستمر الورم في التكاثر دون إطلاق استجابة مناعية.
في قاعدة هذه الآلية توجد الفرامل التي طورها جسم الإنسان لمنع عمليات المناعة الذاتية. يتم تشغيل هذه الظواهر عندما يكون هناك عدم تطابق في الجهاز المناعي حيث تقاتل الدفاعات الخلايا السليمة التي يجب حمايتها. يعد الاتصال الذي تم تأسيسه بين PD-1 و PD-L1 جزءًا من الاستراتيجيات المصممة بحيث يتعرف جهاز المناعة على خلايا الجسم نفسه ولا يعتبرها خطرة. وهذا يعني ، لمهاجمة العوامل الغازية أو الخلايا الخبيثة التي تتكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه ، ولكن ليس للخلايا السليمة الخاصة بهم. تنشأ المشكلة عندما تتنكر الأورام نفسها كخلايا صحية تولد PD-L1 أو تعبّر عنها بشكل مفرط ، مما يسمح لها بالتهرب من إزالتها.
الدواء الذي طورته ريباس يمنع مستقبلات PD-1 للخلايا اللمفاوية ، بحيث لم تعد خلايا الورم قادرة على إخفاء نفسها بصحة جيدة. توضح الدراسة كيف بفضل هذا الدواء ، فإن الخلايا اللمفاوية لا تقاتل الأورام الأولية فحسب ، بل الورم النقيلي أيضًا.
أدركت المختبرات أهمية هذه الاستراتيجية العلاجية وتكرس جهودها (ومواردها) لاستكشاف هذه المسارات الواعدة التي أعطت بالفعل نتائجها الأولى. هذه هي حالة ipilimumab (Yervoy باسمها التجاري ، من Bristol-Myers Squibb) ، التي وصلت إلى السوق الإسبانية في ديسمبر من العام الماضي لعلاج سرطان الجلد النقيلي الذي فشلت فيه العلاجات السابقة.
هذا الدواء يحجب بروتين غشاء الخلية التائية (CTLA4) الذي يمنع أيضًا تنشيط الدفاعات. مثل lambrolizumab ، يرتبط الدواء بمستقبلات خلايا الجهاز المناعي ويسمح لها بمهاجمة الخلايا الورمية.
ربما يكون مستقبل العلاج المناعي للسرطان هو منع أي واحد ، ولكن العديد من المفاتيح التي تعمل على إيقاف نشاط الخلايا اللمفاوية. إلى هذا العنوان يشير آخر من الأعمال التي تم تقديمها في ASCO. قام الباحثون في مركز لودفيج للعلاج المناعي للسرطان في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان في نيويورك بجمع دوائين يعملان على مثبطات التحكم المناعي. واحد منهم هو ipilimumab. والآخر هو دواء نامي يسمى nivolumab (مثبط آخر لـ PD-1). على الرغم من أن التجربة اقتصرت على مجموعة صغيرة من المرضى (86) المصابين بسرطان الجلد النقيلي ، فقد حدث في بعض الجرعات انخفاض بنسبة 80 ٪ في نصف المرضى في 12 أسبوعًا.
هذه هي بعض من أقوى الوظائف. ولكن هناك العديد من الأدوية التي تستكشف الطرق التي تقضي على الحواجز التي تبطئ عمل الخلايا اللمفاوية ضد السرطان. بعض الاختلافات حول نفس الموضوع ، مثل تثبيط ليجند خلية الورم ، جزيء PD-L1. في هذه الحالة ، لا يتم حظر المستقبلات في الخلايا اللمفاوية التي تمنعها من العمل ، ولكن إغراء المستخدمة من قبل السرطان للتشويش عليها.
يشارك مستشفى Vall d'Hebron في برشلونة في تجربة الجسم المضاد أحادي النسيلة (Medi4736) الذي يحجب PD-L1 الذي طوره مختبر MedImmune. يوضح خافيير كورتيس ، رئيس وحدة سرطان الثدي ووحدة الميلانوما في المركز ، أنهما يقومان بتحليل آثاره في مرضى سرطان الثدي. "لدينا بيانات مؤقتة ولكنها مثيرة للاهتمام للغاية" ، كما يقول.
في أي حال ، لا تزال هناك قضايا لم يتم حلها فيما يتعلق بالعلاج المناعي المطبق على السرطان. على سبيل المثال ، استجابة مختلفة بين المرضى. في حين أنه محدود في البعض الآخر ، فإنه مذهل. تستشهد ريباس بحالة مريض سرطان الجلد الذي شارك في التجارب الأولى لعقار ipilimumab قبل 12 عامًا ، وشاهد كيف اختفى ورمها. في 10 ٪ من الحالات - مثل هذه الحالة - الجواب دائم. يتعلم الجهاز المناعي التعرف على الخلايا السرطانية والحفاظ عليها في مكانها ، وهو ما يعد ميزة على العلاجات الأخرى. يقول ريباس: "ربما في الحالات التي يوجد فيها استجابة كاملة ، يرجع ذلك إلى أن الجهاز المناعي لهؤلاء المرضى ليس بطيئًا كما في بقية الحالات".
هناك جانب آخر في انتظار الدقة وهو معرفة السبب في الحصول على أفضل النتائج في مرضى سرطان الجلد ، وعلى مسافة بعيدة ، سرطان الرئة والكلى. "في الأولين ، عادة ما تكون أورامًا ناتجة عن مسببات للسرطان ، مثل الشمس أو التبغ ، والتي تسبب طفرات في الحمض النووي. من المحتمل أنه بسبب هذه الطفرات فإنها تولد بروتينات يمكن للجهاز المناعي أن يتعرف عليها كأجنبي ويسهل علاجها. تعترف ، "يضيف الطبيب والباحث UCLA.
إلى جانب هذه القضايا ، فإن النتائج الجيدة التي يظهرها العلاج المناعي ضد السرطان تترك مجالًا أقل وأقل للمتشككين. يقول خافيير كورتيس: "البيانات الصادرة مذهلة" ، خاصة في حالة سرطان الجلد ، الذي يخضع علاجه لثورة. "لقد بدأنا في معرفة الاستجابة المناعية أفضل بكثير ، حتى نتمكن من تحسينها وتحسينها."
خافيير غيليم يؤثر عليه. هذا الاختصاصي هو رئيس الأورام الطبية بمعهد بلنسية للأورام (IVO) ، وهي مؤسسة متخصصة في علاج الأورام التي تعمل كمركز مرجعي في مجتمع بلنسية. يتم تعريف Guillem كتحويل. يقول بابتسامة نصف: "كنت متشككًا في العلاج المناعي ، لكنني أؤمن به الآن".
يتذكر طبيب الأورام هذا منذ عقود أنهم يستخدمون العقاقير (إنترلوكين ، السيتوكينات مثل الإنترفيرون) التي تعزز الجهاز المناعي ضد السرطان. ومع ذلك ، لم يكن معروفًا جيدًا كيف تصرفوا. الفرق مع اللحظة الحالية هو أن "السرطان يفلت من آليات الدفاع في الجسم والآن نحن نعرف السبب". يقول: "أستطيع الآن أن أقول إنني أؤمن بالعلاج المناعي ، إنها ليست نظرية ، لكنها تبدأ في إعطاء نتائج جيدة وحتى في بعض الحالات أفضل من أي علاج آخر".
بالإضافة إلى العلاج الكيميائي والعلاجات الشخصية المستندة إلى الخصائص الوراثية لكل فرد ، يشير كل شيء إلى أن الأورام ستحتوي قريبًا على أدوات جديدة تعتمد على العلاج المناعي ، نتيجة الأدوية التي يتم تطويرها بالفعل ، وكذلك بقية الخطوط البحوث في العملية. يقول جيليم: "في السنوات العشر الماضية ، تم توليد معلومات علمية أكثر صلة بالسرطان مقارنةً بالألفي سنة الماضية".
المصدر:
علامات:
الدفع جنس الأدوية
نفس وجه المفاجأة هو ذلك الذي ربما وضعه بعض هؤلاء الزملاء في رؤية النتائج المأمولة لجيل جديد من الأدوية التي تساعد الجسم نفسه على محاربة الخلايا السرطانية.
تهدف هذه الأدوية ، التي لا تزال قيد التطوير ، إلى منع الخلايا السرطانية من الاختباء والهروب من خلايا الجهاز المناعي ، الخلايا اللمفاوية. مع كل التحفظات التي يجب اتخاذها في مكافحة هذا المرض المعقد (أو الأمراض ، هناك حوالي 200 مختلف ويستجيب كل مريض بشكل مختلف لكل واحد) وهناك من يتحدث عن مرحلة جديدة ضد السرطان.
يقول سيزار رودريغيز ، السكرتير العلمي للجمعية الإسبانية لطب الأورام (SEOM): "إن التطورات الجديدة المقدمة بطريقة تشكل ثورة في إستراتيجية العلاج ضد المرض ، وفي بعض الحالات ، ستكون علامة قبل وبعد". ، الذي حضر عرض نتائج بعض هذه العلاجات في مؤتمر الجمعية الأمريكية لطب الأورام (ASCO) الذي عقد في شيكاغو قبل بضعة أشهر.
أنتوني ريباس ، الذي أصبح منذ مركز جونسون الشامل للسرطان بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس (UCLA) أحد أكثر المتخصصين في علم المناعة في الأورام في العالم ، وهو المسؤول عن إحدى الدراسات التي جذبت أكبر قدر من الاهتمام. قدم الطبيب والباحث الكاتالوني النتائج الأولى (المرحلة الأولى) التي تم الحصول عليها من إدارة لامبروليزوماب - وهو دواء قيد التطوير - في 135 مريضًا مصابًا بالورم الميلاني المتقدم.
في 40 ٪ من المرضى ، تم تقليل حجم الورم بأكثر من النصف. من بين أولئك الذين تلقوا أعلى جرعة ، أظهر 52 ٪ من المرضى تحسنا. وعموما ، كان فعالا في 70 ٪ من الحالات. إنه "أعلى معدل للاستجابة الدائمة للورم الميلانيني من أي عقار تم اختباره حتى الآن لعلاج سرطان الجلد ، وبدون آثار جانبية خطيرة في معظم الحالات" ، وفقًا لما ذكره مؤلفو التجربة.
إلى جانب النتائج التي تم الحصول عليها ، فإن الشيء المثير للاهتمام حقًا بشأن الدواء هو التغيير في مفهوم آلية عمله. الدواء الذي طورته شركة ميرك لا يدمر الخلايا السرطانية. كما أنها لا تتداخل مع الآليات الجزيئية للورم حتى لا تتكاثر. بدلاً من ذلك ، يتمكن من إلغاء تنشيط الدرع الذي تستخدمه الخلايا السرطانية لتمويه وتضليل وتفادي هجوم الخلايا اللمفاوية التائية ، وهي خلايا الجهاز المناعي المسؤولة عن محاربتها.
الخلايا اللمفاوية تتعرف على الخلايا السرطانية من خلال جزيء ، يسمى الموت المبرمج 1 (PD-1) ، الذي لديهم في الغشاء. عندما يتلامس هذا البروتين مع سطح الخلايا الورمية ، يتعرف عليها ويهاجمها الجهاز المناعي. سوف PD-1 بمثابة كاشف الخلايا الخبيثة اللمفاوية. ومع ذلك ، من بين آليات المقاومة التي طورتها الأورام في مقابل استراتيجيات الدفاع في الجسم ، يوجد بروتين موجود على سطح بعض خلايا الورم ويمنع أجهزة الكشف عن خلايا السرطان ، PD-1. يرتبط هذا الجزيء ، الذي يطلق عليه PD-L1 ، ببروتينات PD-1 ويعطلها. وبهذه الطريقة ، تحدد الخلايا اللمفاوية خلية الورم على أنها ليست خطرة ولا تهاجمها ، لذلك يستمر الورم في التكاثر دون إطلاق استجابة مناعية.
في قاعدة هذه الآلية توجد الفرامل التي طورها جسم الإنسان لمنع عمليات المناعة الذاتية. يتم تشغيل هذه الظواهر عندما يكون هناك عدم تطابق في الجهاز المناعي حيث تقاتل الدفاعات الخلايا السليمة التي يجب حمايتها. يعد الاتصال الذي تم تأسيسه بين PD-1 و PD-L1 جزءًا من الاستراتيجيات المصممة بحيث يتعرف جهاز المناعة على خلايا الجسم نفسه ولا يعتبرها خطرة. وهذا يعني ، لمهاجمة العوامل الغازية أو الخلايا الخبيثة التي تتكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه ، ولكن ليس للخلايا السليمة الخاصة بهم. تنشأ المشكلة عندما تتنكر الأورام نفسها كخلايا صحية تولد PD-L1 أو تعبّر عنها بشكل مفرط ، مما يسمح لها بالتهرب من إزالتها.
الدواء الذي طورته ريباس يمنع مستقبلات PD-1 للخلايا اللمفاوية ، بحيث لم تعد خلايا الورم قادرة على إخفاء نفسها بصحة جيدة. توضح الدراسة كيف بفضل هذا الدواء ، فإن الخلايا اللمفاوية لا تقاتل الأورام الأولية فحسب ، بل الورم النقيلي أيضًا.
أدركت المختبرات أهمية هذه الاستراتيجية العلاجية وتكرس جهودها (ومواردها) لاستكشاف هذه المسارات الواعدة التي أعطت بالفعل نتائجها الأولى. هذه هي حالة ipilimumab (Yervoy باسمها التجاري ، من Bristol-Myers Squibb) ، التي وصلت إلى السوق الإسبانية في ديسمبر من العام الماضي لعلاج سرطان الجلد النقيلي الذي فشلت فيه العلاجات السابقة.
هذا الدواء يحجب بروتين غشاء الخلية التائية (CTLA4) الذي يمنع أيضًا تنشيط الدفاعات. مثل lambrolizumab ، يرتبط الدواء بمستقبلات خلايا الجهاز المناعي ويسمح لها بمهاجمة الخلايا الورمية.
ربما يكون مستقبل العلاج المناعي للسرطان هو منع أي واحد ، ولكن العديد من المفاتيح التي تعمل على إيقاف نشاط الخلايا اللمفاوية. إلى هذا العنوان يشير آخر من الأعمال التي تم تقديمها في ASCO. قام الباحثون في مركز لودفيج للعلاج المناعي للسرطان في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان في نيويورك بجمع دوائين يعملان على مثبطات التحكم المناعي. واحد منهم هو ipilimumab. والآخر هو دواء نامي يسمى nivolumab (مثبط آخر لـ PD-1). على الرغم من أن التجربة اقتصرت على مجموعة صغيرة من المرضى (86) المصابين بسرطان الجلد النقيلي ، فقد حدث في بعض الجرعات انخفاض بنسبة 80 ٪ في نصف المرضى في 12 أسبوعًا.
هذه هي بعض من أقوى الوظائف. ولكن هناك العديد من الأدوية التي تستكشف الطرق التي تقضي على الحواجز التي تبطئ عمل الخلايا اللمفاوية ضد السرطان. بعض الاختلافات حول نفس الموضوع ، مثل تثبيط ليجند خلية الورم ، جزيء PD-L1. في هذه الحالة ، لا يتم حظر المستقبلات في الخلايا اللمفاوية التي تمنعها من العمل ، ولكن إغراء المستخدمة من قبل السرطان للتشويش عليها.
يشارك مستشفى Vall d'Hebron في برشلونة في تجربة الجسم المضاد أحادي النسيلة (Medi4736) الذي يحجب PD-L1 الذي طوره مختبر MedImmune. يوضح خافيير كورتيس ، رئيس وحدة سرطان الثدي ووحدة الميلانوما في المركز ، أنهما يقومان بتحليل آثاره في مرضى سرطان الثدي. "لدينا بيانات مؤقتة ولكنها مثيرة للاهتمام للغاية" ، كما يقول.
في أي حال ، لا تزال هناك قضايا لم يتم حلها فيما يتعلق بالعلاج المناعي المطبق على السرطان. على سبيل المثال ، استجابة مختلفة بين المرضى. في حين أنه محدود في البعض الآخر ، فإنه مذهل. تستشهد ريباس بحالة مريض سرطان الجلد الذي شارك في التجارب الأولى لعقار ipilimumab قبل 12 عامًا ، وشاهد كيف اختفى ورمها. في 10 ٪ من الحالات - مثل هذه الحالة - الجواب دائم. يتعلم الجهاز المناعي التعرف على الخلايا السرطانية والحفاظ عليها في مكانها ، وهو ما يعد ميزة على العلاجات الأخرى. يقول ريباس: "ربما في الحالات التي يوجد فيها استجابة كاملة ، يرجع ذلك إلى أن الجهاز المناعي لهؤلاء المرضى ليس بطيئًا كما في بقية الحالات".
هناك جانب آخر في انتظار الدقة وهو معرفة السبب في الحصول على أفضل النتائج في مرضى سرطان الجلد ، وعلى مسافة بعيدة ، سرطان الرئة والكلى. "في الأولين ، عادة ما تكون أورامًا ناتجة عن مسببات للسرطان ، مثل الشمس أو التبغ ، والتي تسبب طفرات في الحمض النووي. من المحتمل أنه بسبب هذه الطفرات فإنها تولد بروتينات يمكن للجهاز المناعي أن يتعرف عليها كأجنبي ويسهل علاجها. تعترف ، "يضيف الطبيب والباحث UCLA.
إلى جانب هذه القضايا ، فإن النتائج الجيدة التي يظهرها العلاج المناعي ضد السرطان تترك مجالًا أقل وأقل للمتشككين. يقول خافيير كورتيس: "البيانات الصادرة مذهلة" ، خاصة في حالة سرطان الجلد ، الذي يخضع علاجه لثورة. "لقد بدأنا في معرفة الاستجابة المناعية أفضل بكثير ، حتى نتمكن من تحسينها وتحسينها."
خافيير غيليم يؤثر عليه. هذا الاختصاصي هو رئيس الأورام الطبية بمعهد بلنسية للأورام (IVO) ، وهي مؤسسة متخصصة في علاج الأورام التي تعمل كمركز مرجعي في مجتمع بلنسية. يتم تعريف Guillem كتحويل. يقول بابتسامة نصف: "كنت متشككًا في العلاج المناعي ، لكنني أؤمن به الآن".
يتذكر طبيب الأورام هذا منذ عقود أنهم يستخدمون العقاقير (إنترلوكين ، السيتوكينات مثل الإنترفيرون) التي تعزز الجهاز المناعي ضد السرطان. ومع ذلك ، لم يكن معروفًا جيدًا كيف تصرفوا. الفرق مع اللحظة الحالية هو أن "السرطان يفلت من آليات الدفاع في الجسم والآن نحن نعرف السبب". يقول: "أستطيع الآن أن أقول إنني أؤمن بالعلاج المناعي ، إنها ليست نظرية ، لكنها تبدأ في إعطاء نتائج جيدة وحتى في بعض الحالات أفضل من أي علاج آخر".
بالإضافة إلى العلاج الكيميائي والعلاجات الشخصية المستندة إلى الخصائص الوراثية لكل فرد ، يشير كل شيء إلى أن الأورام ستحتوي قريبًا على أدوات جديدة تعتمد على العلاج المناعي ، نتيجة الأدوية التي يتم تطويرها بالفعل ، وكذلك بقية الخطوط البحوث في العملية. يقول جيليم: "في السنوات العشر الماضية ، تم توليد معلومات علمية أكثر صلة بالسرطان مقارنةً بالألفي سنة الماضية".
المصدر:
