بيلة الفينيل كيتون - هل يعتمد المرض على طفرة جينية؟

أرحب بحرارة! أنا أم لطفل يبلغ من العمر 6 سنوات يعاني من بيلة الفينيل كيتون. بعد صراع طويل ، حصلنا أخيرًا على اختبار وراثي ، وبالتالي لدي سؤال. بعد الاختبارات الثانية (لأنه تم اكتشاف طفرة واحدة فقط في R408W في الاختبارات الأولى) ، وجد أن طفلي لديه طفرة Q226X أخرى ، والتي تم وصفها في قاعدة بيانات WWW.PAHDB ، ولكن المعلومات حول الأهمية السريرية غير متوفرة ، لذلك لا يمكن تقديم ارتباط في الوقت الحالي جين النمط الظاهري. لذلك ، فإن السؤال الذي يطرح نفسه هو شكل فينيل كيتونوري الذي يمتلكه ابني ، حيث أن نتائج تركيز فينيل ألانين بدون نظام غذائي مرتفعة إلى الحد الأدنى.

مرحبا سيدتي!

لسوء الحظ ، في حالة معظم الأمراض الوراثية ، لا يمكن إثبات علاقة ارتباط مطلقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري ، أي بناءً على نتائج الاختبارات الجينية فقط ، للتنبؤ بشدة المرض بشكل مؤكد. هذا هو الحال أيضًا مع بيلة الفينيل كيتون. لذلك ، يتم تحديد شكل بيلة الفينيل كيتون بشكل أساسي على أساس الصورة السريرية (المستوى المسموح به من الفينيل ألانين في النظام الغذائي - بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية ، المعتدلة ، الخفيفة ، فرط فينيل ألانين الدم الخفيف وفعالية العلاج برباعي هيدروبيوبتيرين - بيلة فينيل كيتون BH4 - "حساسة" أو "غير حساسة").

تزودنا نتيجة الاختبار الجيني بالطبع بمعلومات قيمة حول نوع الخلل في جين معين ، والتي يمكن من خلالها استخلاص استنتاجات عامة حول درجة الضرر الذي يلحق بوظيفة منتج الجين. في حالة حدوث طفرة شائعة في جين PAH ، والتي تؤدي إلى تغيير الحمض الأميني (لبنة بناء البروتين) من الأرجينين إلى التربتوفان في الموضع 408 في فينيل ألانين هيدروكسيلاز (R408W) ، تتعطل بنية البروتين ، مما يتسبب في فقد كامل تقريبًا لنشاطه الأنزيمي.

تسبب الطفرة الأكثر ندرة Q226X "إعادة كتابة" مبكرة للشفرة الجينية للحمض النووي في الموضع 226 إلى "قالب" للحمض النووي الريبي ، يتم على أساسه تكوين البروتين. بناءً على نتائج الاختبار الجيني فقط ، يمكن للمرء أن يتوقع مسارًا حادًا للمرض لدى شخص لديه الطفرتين المذكورتين أعلاه.

ومع ذلك ، كما ذكرنا سابقًا ، تصف الأدبيات الطبية حالات مرضى بيلة الفينيل كيتون الذين فشلوا في التنبؤ بمسار المرض بناءً على نوع الخلل الجيني المكتشف. من المفارقات أن وجود طفرتين مختلفتين "ثقيلتين" قد يؤدي إلى أعراض أقل حدة من الأعراض المتوقعة لكل من هذه الطفرات على حدة.

هناك العديد من الفرضيات التي تفسر هذا الوضع. يكفي أن نذكر أن هيدروكسيلاز فينيل ألانين يتكون من أربع وحدات فرعية (في حالة البروتين الطبيعي ، نفس الشيء ، ما يسمى homotetramer) ، لذلك يجب أن يكون مهمًا ما ستلتقي به طفرتان في مريض معين - أي كيف ستعمل الوحدات الفرعية المتغيرة لهذا البروتين غير الطبيعي معًا .

ويعتقد أيضًا أن التغيرات في الجينات الأخرى تؤثر على شدة المرض. أفترض أنه تم العثور على الطفرتين اللتين تم اكتشافهما في طفلك في كل من نسختين من جين PAH (نسخة واحدة موروثة من الأب والأخرى من الأم). إذا أجريت أنت ووالد الطفل اختبارًا جينيًا وكان أحدكما حاملًا سليمًا لطفرة Q226X ، والآخر - طفرة R408W ، هذا هو الوضع هنا. إذا لم تقم بإجراء مثل هذا الاختبار ، فلا يمكن استبعاد وجود الطفرتين اللتين تم اكتشافهما في ابنك معًا في نسخة واحدة فقط من الجين.ثم ينبغي البحث عن طفرة "أخف" في النسخة الثانية من الجين. قد يفسر هذا الموقف أيضًا المسار المعتدل لمرض ابنك.

إذا كانت لديك أي أسئلة أخرى ، فيرجى الاتصال بي للاستشارة الوراثية.

مع تحياتي ، د. كريستينا سبودار

تذكر أن إجابة خبيرنا غنية بالمعلومات ولن تحل محل زيارة الطبيب.

Krystyna Spodar - متخصص في مجال علم الوراثة السريرية في NZOZ Genomed ، ul. Ponczowa 12، 02-971 Warsaw، www.nzoz.genomed.pl، e-mail: [email protected]

يجيب الخبير على أسئلة حول الأمراض الوراثية والتشوهات الخلقية والوراثة والتشخيص قبل الولادة.