خالكوري

تحتوي كبسولة واحدة صلبة على 200 مجم أو 250 مجم من كريزوتينيب.

عمل

مثبط جزيء صغير انتقائي لمستقبل ALK التيروزين كيناز (RTK) ومتغيراته السرطانية (مثل اندماج ALK وطفرات ALK المختارة) ومثبط RTK لمستقبلات عامل نمو خلايا الكبد. يُظهر Crizotinib تثبيطًا يعتمد على التركيز لنشاط ALK و c-Met kinase في المقايسات الكيميائية الحيوية ، ويمنع الفسفرة والأنماط الظاهرية المعتمدة على كيناز المعدلة في المقايسات الخلوية. أظهر Crizotinib نشاطًا مثبطًا قويًا وانتقائيًا للنمو وموت الخلايا المبرمج المستحث في خطوط الخلايا السرطانية المتأثرة بأحداث اندماج ALK (بما في ذلك EML4-ALK و NPM-ALK) أو تضخيم موضع الجين ALK أو MET. أظهر Crizotinib فعالية مضادة للورم ، بما في ذلك نشاط مضاد للورم خلوي مهم ، في الفئران بعد أورام طعم أجنبي تعبر عن بروتينات اندماج ALK. كانت الفعالية المضادة للأورام لـ crizotinib تعتمد على الجرعة وترتبط بالتثبيط الدوائي للفسفرة لبروتينات الاندماج ALK (بما في ذلك EML4-ALK و NPM-ALK) في الأورام في الجسم الحي. بعد جرعة فموية واحدة في حالة الصيام ، يصل امتصاص كريزوتينيب إلى أقصى تركيز له خلال 4-6 ساعات ، مع الجرعات مرتين يوميًا ، يتم الوصول إلى حالة الثبات خلال 15 يومًا. تم تقدير التوافر البيولوجي المطلق لـ crizotinib بنسبة 43 ٪ بعد جرعة فموية واحدة من 250 مجم. 91٪ يرتبط ببروتينات البلازما. أظهرت الدراسات في المختبر أن CYP3A4 / 5 كان الإنزيمات الرئيسية المشاركة في التصفية الأيضية للكريزوتينيب. كانت المسارات الأيضية الرئيسية في البشر هي أكسدة حلقة البيبيريدين إلى crizotinib lactam و O-dealkylation ، تليها المرحلة الثانية من اقتران المستقلبات O-dealkylated. T0.5 هي 42 ساعة. 53٪ و 2.3٪ من جرعة كريزوتينيب المدارة لم تتغير في البراز والبول على التوالي.

الجرعة

شفويا. عند تأهيل المرضى للعلاج ، يجب إجراء اختبار دقيق وموثق لـ ALK أو ROS1. يجب إجراء تقييم NSCLC إيجابي أو إيجابي ROS1 في المختبرات ذات الخبرة المثبتة في التكنولوجيا المتخصصة المستخدمة في مثل هذه الاختبارات. للبالغين: 250 مجم مرتين يومياً ، يجب أن يستمر العلاج حتى تطور المرض أو تسمم غير مقبول. بعد تطور المرض الموضوعي في بعض المرضى ، يمكن النظر في إطالة العلاج ، ولكن لم يتم إثبات أي فائدة إضافية. في حالة عدم وجود جرعة ، يجب تناول الدواء في أسرع وقت ممكن ، إلا إذا كان أقل من 6 ساعات على الجرعة التالية. تعديل الجرعة. اعتمادًا على السلامة الفردية والقدرة على التحمل ، قد يكون التوقف عن تناول الدواء و / أو تقليل الجرعة ضروريًا. عندما يكون خفض الجرعة ضروريًا ، يجب تقليل الجرعة إلى 200 مجم مرتين يوميًا. إذا كانت هناك حاجة إلى مزيد من خفض الجرعة ، فيمكن تعديلها إلى 250 مجم مرة واحدة يوميًا مع مراعاة السلامة الفردية والقدرة على التحمل. للتفاعلات العكسية الدموية (باستثناء اللمفاويات): الدرجة 3 - يجب إيقاف الدواء حتى الدرجة ≤2 ، ثم استئنافه بنفس جدول الجرعات ؛ الدرجة 4 - توقف عن العلاج إلى الدرجة ≤2 ، وفي هذه الحالة عد إلى 200 مجم مرتين يوميًا ، وفي حالة الانتكاس ، توقف عن العلاج إلى الدرجة ≤2 ، وفي هذه الحالة عد إلى 250 مجم مرة واحدة يوميًا ، وتوقف عن العلاج نهائيًا عند لتكرار الدرجة 4. في حالة السمية غير الدموية: الدرجة 3 أو 4 ALT أو AST مع ارتفاع مستوى البيليروبين الكلي من الدرجة 1. - التوقف عن تناول الدواء حتى الدرجة ≤1. أو خط الأساس ، ثم عد إلى 200 مجم مرتين يوميًا ؛ ارتفاع مستوى ALT أو AST من الدرجة 2 أو 3 أو 4 مع ارتفاع متزامن في مستوى البيليروبين من الدرجة 2 أو 3 أو 4 (في حالة عدم وجود ركود صفراوي أو انحلال الدم) - توقف عن العلاج نهائيًا ؛ الالتهاب الرئوي من أي درجة (لا يرتبط بتطور NSCLC أو أمراض الرئة الأخرى أو العدوى أو التأثير الإشعاعي) - توقف عن تناول الدواء إذا اشتبه في ذلك ، وتوقف بشكل دائم إذا تم تشخيصه ؛ إطالة QTc من الدرجة 3 - توقف عن العلاج حتى الدرجة ≤1 ، ثم عد إلى 200 مجم مرتين يوميًا ؛ إطالة QTc من الدرجة 4 - توقف العلاج بشكل دائم ؛ بطء القلب من الدرجة الثانية والثالثة - توقف حتى الوصول إلى الدرجة ≤ 1 أو معدل ضربات القلب 60 أو أعلى ، وقم بتقييم عوامل بطء القلب المصاحبة وكذلك العوامل الخافضة للضغط - إذا كان بطء القلب مستحثًا ومتوقفًا أو تعديل الجرعة ، استأنف الجرعة المستخدمة سابقًا من crizotinib عندما تكون الدرجة ≤ 1 أو معدل ضربات القلب 60 أو أعلى ، وإذا لم يتم تحديد سبب بطء القلب أو لم يتم إيقاف الدواء أو تعديل الجرعة ، فاستأنف crizotinib بجرعة مخفضة. الجرعة بعد تحقيق الدرجة ≤ 1 أو معدل ضربات القلب 60 أو أعلى ؛ بطء القلب من الدرجة 4 - توقف عن العلاج نهائيًا ، إذا كان سبب بطء القلب غير معروف أي من الأدوية المصاحبة ؛ إذا تم تحديد السبب الكامن وراء بطء القلب وتوقفت جرعته أو تم تعديل جرعته ، فاستأنف العلاج بـ 250 مجم مرة واحدة يوميًا بعد تحقيق الدرجة ≤ 1 أو معدل ضربات القلب 60 أو أعلى ، مع المراقبة المتكررة ؛ اضطرابات العين من الدرجة الرابعة (فقدان البصر) - توقف عن العلاج. مجموعات خاصة من المرضى. لا يلزم تعديل جرعة البدء من crizotinib في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو عند كبار السن. في المرضى الذين يعانون من اعتلال كبدي متوسط ​​، جرعة البدء الموصى بها هي 200 مجم مرتين يومياً. في المرضى الذين يعانون من قصور حاد في وظائف الكبد ، فإن جرعة البدء الموصى بها هي 250 مجم مرة في اليوم. في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي حاد لا يحتاجون إلى غسيل الكلى البريتوني أو غسيل الكلى ، يجب تقليل جرعة البدء من كريزوتينيب عن طريق الفم إلى 250 مجم مرة واحدة يوميًا. بعد 4 أسابيع على الأقل من العلاج ، يمكن زيادة الجرعة إلى 200 مجم مرتين في اليوم حسب السلامة الفردية والقدرة على التحمل. يمكن إعطاء الدواء مع أو بدون طعام. قبعات. لا تسحق أو تذوب أو تفتح.

دواعي الإستعمال

علاج الخط الأول للمرضى البالغين ALK إيجابي (ALK-positive NSCLC) (إعادة ترتيب جين سرطان الغدد الليمفاوية الكشمي) لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (ALK-positive).علاج المرضى البالغين المصابين سابقًا بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة بإيجابية ALK. علاج المرضى البالغين المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة الإيجابية لـ ROS1.

موانع

فرط الحساسية للكريزوتينيب أو لأي من السواغات.

الاحتياطات

تم الإبلاغ عن السمية الكبدية التي يسببها الدواء والتي تؤدي إلى الوفاة في التجارب السريرية في أقل من 1٪ من المرضى ، وكذلك الارتفاعات المصاحبة في ALT إلى أكبر من 3 x ULN (الحد الأعلى الطبيعي) والبيليروبين الكلي إلى أكبر من 2 x ULN دون زيادة نشاط الفوسفاتيز القلوي. كانت الزيادات من الدرجة 3 و 4 في المعلمات المختبرية بشكل عام بدون أعراض وتم حلها بعد التوقف عن تناول الدواء. حدثت الارتفاعات في الترانساميناسات بشكل عام خلال أول شهرين من العلاج. يستخدم بحذر عند مرضى القصور الكبدي. يجب إجراء اختبارات وظائف الكبد بما في ذلك قياسات ALT و AST وإجمالي البيليروبين مرتين في الشهر لأول شهرين من العلاج ، ثم شهريًا بعد ذلك وكما هو محدد سريريًا ، مع إجراء اختبارات أكثر تكرارية مطلوبة لارتفاعات الدرجة الثانية. 3 و 4 في التجارب السريرية ، ارتبط 1٪ من المرضى بتطور التهاب رئوي شديد أو مهدد للحياة أو مميت في 1٪ من المرضى. يجب مراقبة المرضى من أجل تطور الأعراض التنفسية التي تشير إلى الالتهاب الرئوي. في حالة الاشتباه في الالتهاب الرئوي ، يجب التوقف عن العلاج. يجب استبعاد الأسباب الأخرى للالتهاب الرئوي ، ويجب إيقاف العلاج بشكل دائم في المرضى الذين يعانون من الالتهاب الرئوي المرتبط بالعلاج. بالإضافة إلى ذلك ، تم ملاحظة إطالة فترة QTc ، مما قد يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة باضطراب النظم البطيني (مثل torsade de pointes) أو الموت المفاجئ. قد يكون خطر إطالة QTc أكبر في المرضى الذين يتناولون الأدوية المصاحبة المضادة لاضطراب النظم والمرضى الذين يعانون من أمراض القلب الكامنة أو بطء القلب أو اضطرابات الكهارل (على سبيل المثال ثانوي للإسهال والقيء) ؛ يجب توخي الحذر عند هؤلاء المرضى ويجب مراعاة المراقبة الدورية لتخطيط القلب والكهارل أثناء استخدام الدواء. يجب تجنب الاستخدام المتزامن لـ crizotinib مع الأدوية الأخرى التي تعمل على إبطاء معدل ضربات القلب (مثل حاصرات بيتا وحاصرات قنوات الكالسيوم بخلاف ديهيدروبيريدين مثل فيراباميل وديلتيازيم وكلونيدين وديجوكسين) إن أمكن بسبب زيادة خطر حدوث أعراض بطء القلب. يجب مراقبة معدل ضربات القلب وضغط الدم بانتظام. للحصول على توصيات العلاج للمرضى الذين يعانون من بطء القلب المصحوب بأعراض ، انظر Posology. تم الإبلاغ عن ردود فعل سلبية خطيرة أو مهددة للحياة أو قاتلة مثل قصور القلب في التجارب السريرية وفي بيئة ما بعد التسويق. يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من اضطرابات قلبية سابقة أو لا يعانون منها ، الذين يتلقون كريزوتينيب بحثًا عن علامات وأعراض قصور القلب (ضيق التنفس ، وذمة ، وزيادة الوزن السريع بسبب احتباس السوائل). إذا لوحظت مثل هذه الأعراض ، ينبغي النظر في إيقاف العلاج مؤقتًا أو تقليل الجرعة أو إيقاف العلاج. بسبب الحالات المتكررة من قلة العدلات ونقص الكريات البيض ، يجب مراقبة المرضى من خلال تعداد الدم مع اللطاخة كما هو محدد سريريًا ، ويلزم إجراء اختبارات أكثر تكرارًا في حالة التشوهات من الدرجة 3 أو 4 أو الحمى أو العدوى. كانت هناك تقارير عن انثقاب معدي معوي مميت في وضع ما بعد التسويق لـ crizotinib. يجب استخدام الدواء بحذر عند المرضى المعرضين لخطر الإصابة بانثقاب الجهاز الهضمي (على سبيل المثال الذين لديهم تاريخ من التهاب الرتج ، النقائل المعدية المعوية ، العلاج المتزامن بالمنتجات الطبية ذات الخطورة المعروفة لحدوث انثقاب معدي معوي). يجب التوقف عن استخدام Crizotinib في المرضى الذين يعانون من انثقاب الجهاز الهضمي. يوصى بمراقبة وظائف الكلى عند المرضى في بداية وأثناء العلاج باستخدام كريزوتينيب. يجب توخي الحذر بشكل خاص في المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر أو تاريخ من القصور الكلوي. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من اختلال كلوي شديد لا يحتاجون إلى غسيل الكلى البريتوني أو غسيل الكلى ، يجب تعديل جرعة كريزوتينيب. في حالة الاضطرابات البصرية المستمرة أو المتفاقمة ، ينبغي النظر في استشارة طب العيون. تتوفر بيانات محدودة في المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بـ NSCLC إيجابي أو إيجابي ROS1 بخلاف السرطان الغدي ، بما في ذلك سرطان الخلايا الحرشفية.

نشاط غير مرغوب فيه

شائعة جدا: قلة العدلات ، فقر الدم ، قلة الكريات البيض ، انخفاض الشهية ، اعتلال الأعصاب ، خلل التعرق ، عدم وضوح الرؤية ، الدوخة ، بطء القلب ، القيء ، الغثيان ، الإسهال ، الإمساك ، آلام البطن ، ارتفاع الترانساميناسات ، الطفح الجلدي ، التعب ، الوذمة. شائع: نقص فوسفات الدم ، قصور القلب ، لفترات طويلة في تخطيط القلب ، الإغماء ، الالتهاب الرئوي الخلالي ، التهاب المريء ، عسر الهضم ، زيادة الفوسفاتاز القلوي في الدم ، كيس كلوي ، زيادة الكرياتينين في الدم ، انخفاض هرمون التستوستيرون في الدم. غير شائعة: انثقاب معدي معوي ، فشل كبدي ، فشل كلوي حاد ، فشل كلوي.

الحمل والرضاعة

لا تستخدم هذا الدواء أثناء الحمل ، إلا إذا كانت الحالة السريرية للمرأة تتطلب العلاج. قد يؤذي الدواء الجنين عند استخدامه في الحمل. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات سمية إنجابية. يجب إبلاغ النساء الحوامل أو النساء اللائي يحملن أثناء تلقي crizotinib ، والرجال الحوامل أثناء استقبال شركائهم ، بالخطر المحتمل على الجنين. من غير المعروف ما إذا كان crizotinib ومستقلباته تفرز في حليب الأم - يجب تجنب الرضاعة الطبيعية أثناء تناول هذا الدواء. يجب نصح النساء في سن الإنجاب بتجنب الحمل أثناء تناول هذا الدواء. يجب استخدام وسائل منع الحمل المناسبة أثناء العلاج ولمدة 90 يومًا على الأقل بعد التوقف عن العلاج. خصوبة. قد يضعف الدواء خصوبة الذكور والإناث. يجب على كل من الرجال والنساء طلب المشورة بشأن الحفاظ على الخصوبة قبل العلاج.

تعليقات

يجب توخي الحذر عند قيادة المركبات وتشغيل الآلات ، بسبب احتمال حدوث اضطراب بصري أو دوار أو إرهاق.

التفاعلات

قد يؤدي التناول المشترك لكريزوتينيب مع مثبطات قوية لـ CYP3A إلى زيادة تركيزات كريزوتينيب في البلازما ؛ الاستخدام المتزامن لمثبطات CYP3A القوية (بعض مثبطات الأنزيم البروتيني مثل أتازانافير ، إندينافير ، نلفينافير ، ريتونافير ، ساكوينافير ، وبعض مضادات الفطريات الآزول مثل إيتراكونازول ، كيتوكونازول وفوريكونازول ، بعض الماكروليدات ، مثل كلاريثروميسين ، تيلاندروميسين). قد يزيد الجريب فروت وعصير الجريب فروت أيضًا من تركيزات كريزوتينيب في البلازما ويجب تجنبه. بالإضافة إلى ذلك ، لم يتم إثبات تأثير مثبطات CYP3A على التعرض لـ crizotinib في حالة مستقرة. قد يؤدي التناول المشترك لـ crizotinib مع محرضات CYP3A القوية إلى تقليل تركيزات البلازما crizotinib ؛ يجب تجنب الاستخدام المتزامن لمحفزات CYP3A القوية ، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر كاربامازيبين ، الفينوباربيتال ، الفينيتوين ، ريفابوتين ، ريفامبيسين ونبتة سانت جون. بالإضافة إلى ذلك ، لم يتم إثبات تأثير محرضات CYP3A على التعرض المستقر لـ crizotinib. يجب تجنب الإدارة المشتركة للكريزوتينيب مع ركائز CYP3A مع مؤشر علاجي ضيق ، بما في ذلك الفنتانيل ، سيسابريد ، السيكلوسبورين ، مشتقات الإرغوتامين ، الفنتانيل ، بيموزيد ، الكينيدين ، سيروليموس والتاكروليموس ؛ عندما يكون العلاج المركب مطلوبًا ، يجب إجراء مراقبة سريرية دقيقة. تشير الدراسات في المختبر إلى أن crizotinib هو مثبط لـ CYP2B6 ، لذلك قد يزيد crizotinib من تركيز البلازما للمستحضرات التي يتم تناولها بشكل مشترك والتي يتم استقلابها بواسطة CYP2B6 (مثل bupropion و efavirenz). تشير الدراسات في المختبر على خلايا الكبد البشرية إلى أن كريزوتينيب يمكن أن يحفز الإنزيمات التي ينظمها مستقبل الحمل X (PXR) ومستقبل الأندروستان التأسيسي (على سبيل المثال) CYP3A4 ، CYP2B6 ، CYP2C8 ، CYP2C9 ، UGT1A1]. ومع ذلك ، لم يلاحظ أي تحريض في الجسم الحي عندما تم تناول crizotinib بشكل مشترك مع الركيزة البحثية CYP3A4 الميدازولام. يجب توخي الحذر عند إعطاء كريزوتينيب بعوامل يتم استقلابها بشكل أساسي بواسطة هذه الإنزيمات. تجدر الإشارة إلى أن فعالية موانع الحمل الفموية المستخدمة بشكل متزامن قد تتغير. لم يتم إثبات التأثير المثبط لـ crizotinib على UGT ، ولا سيما على UGT1A1 ؛ يجب توخي الحذر عند إعطاء crizotinib بالاشتراك مع ركائز UGT مثل الباراسيتامول أو المورفين أو الإرينوتيكان. بناءً على الدراسات المختبرية ، من المتوقع أن يثبط crizotinib الأمعاء P-gp ، وبالتالي فإن إعطاء crizotinib مع مستحضرات من ركائز P-gp (مثل الديجوكسين ، dabigatran ، الكولشيسين ، البرافاستاتين) قد يزيد من تأثيرها العلاجي والحث على الآثار الجانبية. يوصى بالمراقبة السريرية الدقيقة عند إعطاء كريزوتينيب بهذه الأدوية. في التجارب السريرية ، لوحظ إطالة QT مع crizotinib ؛ الاستخدام المتزامن لـ crizotinib مع الأدوية المعروفة بإطالة فترة QT أو الأدوية التي قد تحفز torsade de pointes (على سبيل المثال الفئة IA أو مضادات اضطراب النظم من الفئة الثالثة ، الميثادون ، cisapride ، moxifloxacin ، مضادات الذهان ، إلخ) ؛ في حالة العلاج المركب مع هذه الأدوية ، يجب مراقبة فترة QT. تم الإبلاغ عن بطء القلب في التجارب السريرية ، لذلك تم الإبلاغ عن بطء القلب عند استخدام crizotinib مع عامل إبطاء القلب (مثل حاصرات قنوات الكالسيوم بخلاف مشتقات ديهيدروبيريدين مثل فيراباميل وديلتيازيم وحاصرات بيتا والكلونيدين وجوانفاسين وديجوكسين ومثبطات الميفلوكين ، ) ، يجب توخي الحذر بسبب خطر حدوث بطء القلب.

يحتوي المستحضر على المادة: كريزوتينيب