التليف الكيسي هو مرض وراثي يرتبط في الغالب بالجهاز التنفسي - لوحظ وجود خلل في وظائف الرئة في ما يصل إلى 90 بالمائة من المرضى. لكن التليف الكيسي يؤثر أيضًا على الجهاز الهضمي والجهاز التناسلي ، مما يجعل أعراض التليف الكيسي متنوعة جدًا وغير حاسمة. ما هو التليف الكيسي وكيف يتم تشخيصه وما هي خيارات العلاج؟
جدول المحتويات
- التليف الكيسي: الأسباب
- التليف الكيسي: الأساس الجيني
- التليف الكيسي: الأعراض والمسار
- التليف الكيسي والجهاز التنفسي
- التليف الكيسي والجهاز الهضمي
- التليف الكيسي والأعضاء الأخرى
- التليف الكيسي: التشخيص والمراقبة
- فحص حديثي الولادة للكشف عن التليف الكيسي
- الاختبارات الجينية للتليف الكيسي
- اختبار العرق
- التشخيص قبل الولادة في حالة التليف الكيسي
- التليف الكيسي: المراقبة
- التليف الكيسي: العلاج
- العلاج الدوائي للتليف الكيسي
- أدوية جديدة للتليف الكيسي
- العلاج غير الدوائي للتليف الكيسي
- النظام الغذائي في التليف الكيسي
- العلاج الجراحي للتليف الكيسي
- مستقبل علاج التليف الكيسي
التليف الكيسي (التليف الكيسي ، لاتيني. التليف الكيسيالتليف الكيسي ، التليف الكيسي ، داء الغشاء المخاطي ، التليف الكيسي) هو مرض عضال من أصل وراثي. وهو ناتج عن طفرة في جين قناة الكلوريد الموجود في أغشية الخلايا التي تتكون منها العديد من الأعضاء. هذا العيب يغير تكوين الإفرازات التي تنتجها الخلايا.
تتعلق أعراض التليف الكيسي بشكل أساسي بالأنظمة التي يوجد فيها إنتاج مستمر للمخاط ، أي.
- الجهاز التنفسي
- الجهاز الهضمي
- الجهاز التناسلي
مسار المرض تقدمي ، وعادة ما تتعلق أخطر المضاعفات بالرئتين.
لسوء الحظ ، لا يوجد علاج سببي فعال تمامًا للتليف الكيسي حتى الآن ، ولكن يتم إجراء الأبحاث حول العلاجات الجديدة في جميع أنحاء العالم.
التليف الكيسي: الأسباب
سبب التليف الكيسي هو خلل جيني في بروتين CFTR الذي يشكل قناة كلوريد في غشاء البلازما. يتمثل دور هذه القناة في السماح لأيونات الكلوريد بالمرور عبر الغشاء. في الخلايا المنتجة للمخاط ، يتسبب طرد هذه الأيونات خارج الخلية في سحب جزيئات الماء على طول. ونتيجة لذلك ، يصبح المخاط أرق وأقل لزوجة.
في حالة التليف الكيسي ، يحدث اضطراب في تركيبة المخاط ويكون قوامه سميكًا ولزجًا ، مما يؤدي إلى انسداد القنوات الخارجة. يؤثر هذا المرض على كل من الخلايا الغدية الموجودة في جدران القصبات الهوائية والأعضاء الأخرى (البنكرياس والكبد والجهاز الهضمي والجهاز التناسلي).
في خلايا الغدد العرقية ، تمنع القناة المعدلة الامتصاص الخلفي لأيونات الكلوريد داخل الخلايا. ينتج عن هذا زيادة كبيرة في كمية الكلوريد في العرق. تحديد تركيزهم هو أساس ما يسمى اختبار العرق ، وهو أحد الاختبارات التي يتم إجراؤها عند الاشتباه في الإصابة بالتليف الكيسي.
التليف الكيسي: الأساس الجيني
يحدث التليف الكيسي في سكان أوروبا بمعدل حوالي 1/2500 ولادة.
وراثة هذا المرض وراثة جسمية متنحية. هذا يعني أن كلا من الأولاد والبنات يمكن أن يمرضوا.
يتجلى المرض عندما تحدث طفرة في كلا الأليلين (المتغيرات) للجين الذي يشفر قناة الكلوريد.
إذا تم تحور متغير واحد فقط ، يكون الشخص حاملًا صحيًا للطفرة.
إن خطر الإصابة بالمرض لدى طفل من والدين سليمين هو 1: 4.
هناك العديد من الطفرات المختلفة في جين قناة الكلوريد المسؤول عن التليف الكيسي. اعتمادًا على نوع الخلل الجيني ، يتخذ المرض أشكالًا مختلفة من الشدة.
التليف الكيسي: الأعراض والمسار
- التليف الكيسي والجهاز التنفسي
تؤثر الاضطرابات في عمل الجهاز التنفسي على أكثر من 90٪ من مرضى التليف الكيسي ، وفي نفس الوقت تؤدي إلى أخطر مضاعفات هذا المرض.
يعاني المرضى من سعال مزمن وضيق في التنفس وتدهور في تحمل التمارين الرياضية.
يبقى المخاط السميك واللزج في الجهاز التنفسي ويسد تجويفها ، مما يحد من تغلغل الخلايا المناعية والأدوية.
تساعد هذه الظروف على تكاثر البكتيريا وتطور الالتهابات.
غالبًا ما يحدث الالتهاب الرئوي والتهاب الشعب الهوائية المتكرر بسبب بكتيريا من الجنس Pseudomonas aeruginosaوالتي تتميز بمقاومة عالية للمضادات الحيوية.
غالبًا ما يرتبط التليف الكيسي بالزوائد اللحمية والتهاب مزمن في تجويف الأنف والجيوب الأنفية. عادة ما يكون هناك سيلان في الأنف صديدي وحمى وصداع مميز.
يؤدي الالتهاب المزمن للمسالك الهوائية إلى ضعف تدريجي في جدرانها وتدميرها ، مما يؤدي إلى اتساع تدريجي في تجويفها (توسع القصبات) والتليف الرئوي.
تؤدي زيادة المقاومة في الدورة الدموية الرئوية إلى تضخم وحمل زائد على البطين الأيمن ، والمعروف باسم القلب الرئوي.
مكونات نقص الأكسجة المزمن هي ما يسمى أصابع العصا. المرحلة الأخيرة من تلف الرئة هي فشل الجهاز التنفسي المتقدم.
- التليف الكيسي والجهاز الهضمي
أعراض التليف الكيسي من الجهاز الهضمي تتعلق بكل من الأعضاء المتني (البنكرياس والكبد) وتجويف الجهاز الهضمي (الأمعاء).
قد يكون اليرقان المطول وتأخر تبرع المولود بالعقي من أولى أعراض التليف الكيسي. يمكن أن يسبب انسداد الأمعاء بسبب العقي السميك انسداد عقي حديثي الولادة.
يُطلق على الانسداد المعوي الناجم عن البراز الصلب عند المرضى المسنين متلازمة انسداد الأمعاء القاصية (DIOS) ، وهي متلازمة انسداد الأمعاء البعيدة.
تشمل الأعراض احتباس البراز والقيء وألم في البطن ونمط مميز لمستويات السوائل في الأشعة السينية للبطن.
يؤدي انسداد قنوات البنكرياس عن طريق المخاط السميك إلى حبس الإنزيمات الهاضمة التي تدمر أنسجة البنكرياس تدريجيًا وتؤدي إلى التهاب متكرر. لا تصل إنزيمات البنكرياس إلى موقعها المستهدف (الأمعاء الدقيقة) ولا يمكنها أداء وظائفها بشكل صحيح. وهذا يسبب اضطرابات في الجهاز الهضمي وامتصاص الدهون والكربوهيدرات.
يؤدي نقص التغذية إلى إبطاء نمو وتطور الطفل.
يمكن أن يؤدي انخفاض امتصاص البروتين إلى وذمة معممة.
قلة امتصاص الدهون يمنع امتصاص الفيتامينات الذائبة فيها - فيتامين أ وفيتامين د وفيتامين هـ وفيتامين ك.
الدهون غير المهضومة هي سبب ما يسمى براز دهني - قوامه دهني ورائحته كريهة.
قد يؤدي التدمير التدريجي للبنكرياس إلى فشل الغدد الصماء وانخفاض إنتاج الأنسولين.
نتيجة هذه الاضطرابات مرض السكري الثانوي. تشير التقديرات إلى أن مرض السكري يصيب حوالي 30٪ من مرضى التليف الكيسي قبل سن الثلاثين.
تؤدي الاضطرابات في إفراز وتكوين الصفراء إلى تطور مرض الحصوة. يتسبب الركود الصفراوي المزمن في أضرار ثانوية للكبد وقد يتسبب في حدوث ما يسمى التشمع الصفراوي.
يؤدي منع تدفق الصفراء إلى تفاقم أعراض متلازمة سوء الامتصاص.
يسبب وجود مخاط سميك في الأمعاء آلامًا مزعجة في المعدة. كما هو الحال في الجهاز التنفسي ، يصبح هذا المخاط بيئة لنمو البكتيريا.
يسمى الاستعمار المفرط للأمعاء الدقيقة بمتلازمة فرط النمو البكتيري (متلازمة SIBO).
- التليف الكيسي والأعضاء الأخرى
يمكن أن تؤدي زيادة كثافة المخاط في الجهاز التناسلي للمرأة إلى مشاكل في الخصوبة. ومع ذلك ، فإن العقم الكامل يصيب الرجال أكثر من النساء.
من الأمراض النموذجية للجهاز التناسلي المصاحب للتليف الكيسي عند الرجال عدم التنسج الخلقي (نقص التثقيف) في الأسهر. حتى لو تم تطوير الأسهر جيدًا ، يمكن أن يتم حظرها ، مثل الأعضاء الأخرى ، بسبب المخاط السميك. من الشائع أيضًا انخفاض عدد الحيوانات المنوية و / أو الحركة في السائل المنوي.
يؤدي الفقد المفرط للملح مع العرق إلى اضطرابات الكهارل ، مما يتسبب في حدوث تغييرات في أداء مختلف الأعضاء - ضعف العضلات ، واضطرابات ضربات القلب ، وانخفاض ضغط الدم.
الأطفال المصابون بالتليف الكيسي معرضون بشكل خاص للجفاف
في بعض المرضى ، لوحظت اضطرابات تخثر الدم مرتبطة بانخفاض امتصاص الأمعاء لفيتامين ك. وقد يكون تفاقم هذه الأعراض ناتجًا أيضًا عن خلل في وظائف الكبد ، حيث يحدث تخليق عوامل التخثر بالبلازما.
يمكن أن تتطور هشاشة العظام من خلال آلية مماثلة ناجمة عن سوء امتصاص فيتامين د.
التليف الكيسي: التشخيص والمراقبة
- فحص حديثي الولادة للكشف عن التليف الكيسي
منذ حزيران (يونيو) 2009 ، يتم تضمين جميع الأطفال حديثي الولادة في بولندا في برنامج فحص التليف الكيسي ، بتمويل من وزارة الصحة.
إنها تجعل من الممكن التعرف على المرض قبل ظهور الأعراض الأولى. يتكون الاختبار من أخذ قطرة دم من كعب المولود على منديل ورقي خاص ثم إخضاعه للتحليل المعملي.
قد تكون نتيجة التحليل ضمن النطاق الطبيعي - ثم يتم الانتهاء من الاختبار - أو تنحرف عنه بشكل كبير.
في مثل هذه الحالة ، يتم إبلاغ الوالدين بضرورة إجراء مزيد من التشخيص والعلاج في عيادة متخصصة.
إذا كانت نتيجة فحص الدم على الحد الفاصل بين الحالة الطبيعية وعلم الأمراض ، يتم أخذ عينة دم ثانية. تسمح لك إعادة التحليل بتأكيد أو استبعاد احتمال كبير للإصابة بالمرض.
- الاختبارات الجينية للتليف الكيسي
يجب اختبار الطفل الذي تظهر عليه نتيجة فحص غير طبيعية أو علامات سريرية للتليف الكيسي أو تاريخ عائلي للمرض جينيًا.
وهو يتألف من البحث عن طفرات في الجين المشفر لبروتين CFTR. تسمح الاختبارات المتاحة حاليًا باكتشاف حوالي 500 طفرة من أكثر الطفرات شيوعًا (من بين أكثر من 1900 معروفة).
في المرضى الذين يعانون من طفرات نادرة ، قد يحدث أن يكون الاختبار الجيني سلبيًا على الرغم من وجود المرض.
- اختبار العرق
اختبار العرق هو اختبار بسيط نسبيًا يقيس تركيز أيونات الكلوريد في العرق. يعطى المريض دواء (بيلوكاربين) لزيادة إفراز العرق من الغدد العرقية.
نتيجة الاختبار الإيجابية هي تركيز أيون الكلوريد أعلى من 60 مليمول / لتر في قياسين مستقلين.
النتيجة غير التشخيصية للاختبار هي تركيز في حدود 30-60 مليمول / لتر - في هذه الحالة يجب إحالة المريض لإجراء اختبار جيني للتحقق.
تركيز الكلوريد أقل من 30 مليمول / لتر هو نتيجة سلبية - يتم إجراء المزيد من الاختبارات فقط في حالة وجود أعراض نموذجية للتليف الكيسي.
قد تكون نتيجة اختبار العرق إيجابية كاذبة في المرضى الذين يعانون من اضطرابات هرمونية (قصور الغدة الدرقية ، قصور الغدة الكظرية) ، اضطرابات الأكل أو أمراض التمثيل الغذائي الأخرى.
في مثل هذه الحالات ، من المهم تحليل جميع الأعراض السريرية بعناية وإجراء اختبارات إضافية.
- التشخيص قبل الولادة في حالة التليف الكيسي
يمكن للأشخاص الذين يخططون لإنجاب الأطفال الخضوع للاختبار الجيني للتسلسل الجيني CFTR ، والذي يقيم خطر إصابة أطفالهم بالمرض. يجب أخذها في الاعتبار خاصة في حالة وجود التليف الكيسي في أفراد أسرهم.
تشمل خيارات التشخيص أثناء الحمل أخذ عينة من الزغابات المشيمية (إزالة شظايا المشيمة) أو بزل السلى (جمع عينات السائل الأمنيوسي). هذه طرق جائرة ، لذا فإن قرار إجرائها يتطلب الوعي بخطر حدوث مضاعفات محتملة.
في حالة الحمل باستخدام تقنيات الإنجاب المساعدة (في المختبر) ، هناك إمكانية لتشخيص ما قبل الزرع. وهي تتمثل في اختبار طفرة جين CFTR في الخلايا التناسلية قبل الإخصاب ، أو اختبار الجنين قبل زرعه في الرحم.
التليف الكيسي: المراقبة
يجب أن يخضع المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي لفحوصات منتظمة لتقييم درجة تطور المرض وحدوث المضاعفات المحتملة.
يعتبر تصوير الصدر (تصوير الصدر بالأشعة السينية أو التصوير المقطعي المحوسب) وكذلك اختبارات وظائف الرئة (قياس التنفس) معيارًا.
اختبار إضافي لتقييم كفاءة الجهاز التنفسي للمريض هو قياس التأكسج النبضي.
يجب أيضًا جمع البلغم للاختبار الميكروبيولوجي في كل زيارة مراقبة. يعد نوع الكائنات الدقيقة التي تستعمر الجهاز التنفسي هو العامل الرئيسي في تحديد اختيار نظام العلاج بالمضادات الحيوية.
يتم تقييم أعضاء التجويف البطني (الكبد والبنكرياس والطحال) عن طريق الفحص بالموجات فوق الصوتية. بالإضافة إلى ذلك ، يتم مراقبة مستويات العلامات المختبرية لخلل وظائف هذه الأعضاء - إنزيمات الكبد وإنزيمات البنكرياس -.
من علامات ضعف هضم الدهون زيادة تركيزها في البراز.
يتم أيضًا إجراء اختبارات الكشف المبكر عن مرض السكري بانتظام (اختبار الجلوكوز في الدم الصائم واختبار تحمل الجلوكوز الفموي - OGTT). من المهم جدًا مراقبة الحالة الغذائية باستمرار.
التليف الكيسي: العلاج
حتى الآن ، لم يتم اختراع أي علاج سببي للتليف الكيسي.تهدف الأساليب العلاجية المستخدمة حتى الآن إلى التخفيف من آثار المرض ، وإطالة عمر المرضى وتحسين نوعية حياتهم.
في الوقت الحاضر ، تثار آمال كبيرة لمجموعة من الأدوية الحديثة التي تؤثر بشكل مباشر على عيب البروتين CFTR الكامن وراء التليف الكيسي.
لا يزال من المهم جدًا إجراء العلاج الدوائي واستخدام أشكال مختلفة من العلاج الطبيعي والنظام الغذائي والعلاج النفسي.
- العلاج الدوائي للتليف الكيسي
تُستخدم مجموعات الأدوية التالية في علاج التليف الكيسي:
- أدوية ترقق المخاط (تسمى محللات المخاط) على شكل رذاذ ، مثل دورناز ألفا ومواد مفرطة التكاثر التي تجذب جزيئات الماء (كلوريد الصوديوم مفرط التوتر ، مانيتول)
- المضادات الحيوية ، وتستخدم على حد سواء اتقائية وحالات العدوى المزمنة وتفاقم المرض. يعد علاج التهابات الجهاز التنفسي المتكررة أحد أكبر التحديات العلاجية.
تدار المضادات الحيوية عن طريق الاستنشاق (توبراميسين ، كوليستين) وعن طريق الفم (أزيثروميسين ، سيبروفلوكساسين).
هناك مشكلة مهمة بشكل خاص وهي علاج الالتهابات البكتيرية طويلة الأمد Pseudomonas aeruginosa. تفضل الطبيعة المزمنة للمرض تطوير سلالات بكتيرية مقاومة للأدوية المتعددة - موسعات الشعب الهوائية (خاصة قبل استنشاق المضادات الحيوية المستنشقة)
- العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات و / أو الجلوكوكورتيكويد لتقليل الالتهاب في الرئتين
- بدائل إنزيمات البنكرياس (الليباز) والفيتامينات التي تذوب في الدهون (أ ، د ، هـ ، ك)
- البايفوسفونيت في علاج هشاشة العظام
الأنسولين مطلوب عند تطور مرض السكري.
- أدوية جديدة للتليف الكيسي
تشمل مجموعة الأدوية الجديدة المستخدمة في علاج التليف الكيسي ما يسمى ب مُعدِلات البروتين CFTR: Lumacaftor ، يزيد من كمية بروتينات CFTR في غشاء الخلية ، و Ivacaftor ، مما يعزز عملها.
لا يمكن استخدام كلا الدواءين إلا في المرضى الذين يعانون من طفرات معينة في جين CFTR ، حيث يستجيب بعضهم فقط لهذا النوع من العلاج. يمكن استخدام هذه الأدوية في العلاج المركب.
عيب كبير في هذه الاستعدادات هو الثمن الباهظ.
التجارب السريرية جارية لتقييم فعالية هذه المجموعة من الأدوية وإمكانية استخدامها في علاج التليف الكيسي المستهدف.
النتائج المتاحة حتى الآن تشير إلى تحسن في كل من الحالة السريرية ومعدل بقاء المرضى.
- العلاج غير الدوائي للتليف الكيسي
بصرف النظر عن العلاج الدوائي ، تلعب طرق العلاج الإضافية أيضًا دورًا مهمًا للغاية. تنتمي إليهم:
- إعادة تأهيل الجهاز التنفسي ، أي تقنيات العلاج الطبيعي المختلفة (التدليك ، التربيت ، الاهتزازات) ، ودعم نخامة المخاط المتبقي في الجهاز التنفسي. الإزالة المنتظمة للإفرازات تسهل التنفس وتقلل الالتهاب وتنظف الجهاز التنفسي من البكتيريا الموجودة فيها
- النشاط البدني ، يوصى به لجميع المرضى ، ما عدا في الحالات الشديدة
- تمارين التنفس ، مثل النفخ في أجهزة لسان الحال خاصة ، وتعبئة الإفرازات وتقوية الشعب الهوائية
- الدعم الميكانيكي للتنفس أثناء النوم (التهوية غير الغازية) ، مما يمنع حدوث انخفاضات ليلية في تركيز الأكسجين في الدم
- العلاج بالأكسجين في حالة فشل الجهاز التنفسي
- التطعيمات الوقائية ، بما في ذلك التطعيم السنوي ضد فيروسات الأنفلونزا
- تقنيات الإنجاب المساعدة للمرضى الذين يعانون من مشاكل في الخصوبة
يجب أيضًا تزويد مرضى التليف الكيسي بالدعم النفسي
- النظام الغذائي في التليف الكيسي
الهدف من العلاج الغذائي لمرضى التليف الكيسي هو منع سوء التغذية من خلال ضمان إمداد كافٍ من السعرات الحرارية (120-150٪ من احتياجات الطاقة اليومية العادية).
يجب أن يحتوي النظام الغذائي على نسبة عالية من البروتين ونسبة عالية من الدهون.
يجب أن تعتني بالكمية المناسبة من الصوديوم ، والتي تُفقد باستمرار بكميات زائدة مع العرق.
من المهم أن تكمل نقص الفيتامينات (أ ، د ، هـ ، ك) والمعادن (الزنك ، السيلينيوم) وتزويد مستحضرات إنزيم البنكرياس.
يساعد الترطيب الكافي واستهلاك الأطعمة الغنية بالألياف على منع الإمساك.
في حالات سوء التغذية الشديد ، ينبغي النظر في التغذية المعوية أو الوريدية.
- العلاج الجراحي للتليف الكيسي
يقتصر العلاج الجراحي على المراحل الأكثر خطورة وتعقيدًا من تطور المرض.
يعد فشل الجهاز التنفسي المتقدم ، غير القابل للعلاج بالطرق القياسية ، مؤشرًا على زراعة الرئة.
قد تكون الإجراءات الرئوية الأخرى ضرورية أيضًا ، مثل استئصال الفص للعدوى الشديدة والمعقدة ، أو انسداد الشرايين القصبية في حالة حدوث نزيف حاد.
قد يكون تشمع الكبد المتقدم مؤشرا على زراعة الكبد.
- مستقبل علاج التليف الكيسي
البحث مستمر في مجموعات جديدة من الأدوية التي يمكن استخدامها في علاج التليف الكيسي. هل تبحث عن مادة:
- تنشيط قنوات الكلوريد البديلة (مثل نظائر UTP)
- حاصرات قنوات الصوديوم (مثل أميلوريد)
- يقلل بشكل فعال من الالتهابات في الرئتين
- ضد سلالات البكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة
يكمن الأمل بالنسبة لمرضى التليف الكيسي في البحث عن العلاج الجيني الذي يتم إجراؤه في جميع أنحاء العالم ، والذي يتمثل في استبدال جين CFTR التالف بنسخته الصحيحة.
تُستخدم الفيروسات الغدية أو الجسيمات الشحمية (حويصلات الفسفوليبيد) كناقلات للجين ، والتي ، بعد دخولها الخلايا ، تقوم بإدخال الحمض النووي الصحيح فيها.
لم تظهر نتائج التجارب التي أجريت حتى الآن فعالية إدخال هذه الطريقة في نظم العلاج القياسية.
هناك بحث مستمر عن علاجات محسنة لتأثيرات التليف الكيسي ، بما في ذلك التركيبات الغذائية الجديدة. يتم اختبار فعالية المكملات مع البروبيوتيك والفيتامينات والأحماض الأمينية المختارة.
يسمح تطوير تقنيات البيولوجيا الجزيئية بتحويل الأهداف العلاجية من علاج الأعراض البحتة إلى البحث عن طرق العلاج الدقيق والفردي.
فهرس:
- "التليف الكيسي: الأهداف العلاجية الحالية والأساليب المستقبلية" M.M. رفيق ، هـ. مراد ، مجلة الطب الانتقالي 2017 ، الوصول عبر الإنترنت
- "مراقبة المراهقين المصابين بالتليف الكيسي" James L. Kreindler ، MD ، David M. Orenstein ، MD ، 2006 ، الوصول عبر الإنترنت
- "التقدم في تشخيص وعلاج التليف الكيسي" Dorota Sands، Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008، pp. 597-600
- Interna Szczeklik 2018 ، Piotr Gajewski ، Andrzej Szczeklik ، دار النشر النائب
- عيادة علاج التليف الكيسي ، معهد الأم والطفل ، 01-211 وارسو ، 17 أ شارع كاسبرزاكا ، مبنى لايبزيغ ، الطابق الأرضي ، جاب. 25 ، هاتف 22 32 77231 ، 22 32 77371
- الجمعية البولندية لمكافحة التليف الكيسي
أ. Jana Rudnika 3B، 34-700 Rabka Zdrój، phone: 18/267 60 60 ext. 331؛ 342 ، هاتف / فاكس: 18/267 60 60 تحويلة 349 ، خط مساعدة مجاني: 080011169 - مؤسسة ماتيو
30-507 Kraków، p. Celna 6، phone no.12292 31 80
عن المؤلف
اقرا مقالات اخرى لهذا الكاتب
